Mišićna snaga se obično odnosi na sposobnost da se savlada vanjski otpor ili da mu se suprotstavi kroz napetost mišića.
Brzinsko-snažne kvalitete uglavnom zavise od energetskog snabdijevanja mišića koji rade i od njihovih strukturnih i morfoloških karakteristika, koje su u velikoj mjeri genetski predodređene.
Manifestacija snage i brzine tipična je za fizičku aktivnost koja se izvodi u zoni maksimalne i submaksimalne snage. Shodno tome, anaerobni putevi resinteze ATP-a - kreatin fosfat i glikolitički - su pretežno uključeni u opskrbu energijom kvaliteta brzine i snage.
Resinteza ATP-a se najbrže odvija zbog reakcije kreatin fosfata. Dostiže svoj maksimum u roku od 1-2 s nakon početka rada. Maksimalna snaga ove metode stvaranja ATP-a premašuje brzinu glikolitičkog i aerobnog puta sinteze ATP-a za 1,5 odnosno 3 puta. Zbog kreatin-fosfatnog puta resinteze ATP-a mišićna opterećenja se izvode najvećom snagom i brzinom. Zauzvrat, maksimalna brzina reakcije kreatin fosfata ovisi o sadržaju kreatin fosfata u mišićnim stanicama i aktivnosti enzima kreatin kinaze. Moguće je povećati rezerve kreatin fosfata i aktivnost kreatin kinaze korištenjem fizičke vježbe, što dovodi do brzog iscrpljivanja kreatin fosfata u mišićima.
U tu svrhu koriste se kratkotrajne vježbe koje se izvode maksimalnom snagom. Dobar učinak postiže se primjenom metode intervalnog treninga, koji se sastoji od niza ovakvih vježbi. Sportisti se nudi serija od 4-5 vježbi maksimalne snage u trajanju od 8-10 s. Odmor između vježbi u svakoj seriji je 20-30 sekundi. Trajanje odmora između serija je 5-6 minuta.
Izvođenje opterećenja brzine i snage u zoni submaksimalne snage osigurava se energijom uglavnom zahvaljujući glikolitičkoj resintezi ATP-a. Mogućnosti ove metode proizvodnje ATP-a određene su intramuskularnim rezervama glikogena, aktivnošću enzima uključenih u ovaj proces i otpornošću organizma na mliječnu kiselinu koja nastaje iz glikogena. Stoga se za razvoj sposobnosti brzine i snage na bazi glikolitičkog snabdijevanja energijom koristi trening koji ispunjava sljedeće zahtjeve. Prvo, trening bi trebao dovesti do oštrog smanjenja sadržaja glikogena u mišićima, nakon čega slijedi njegova superkompenzacija. Drugo, tokom treninga, mliječna kiselina se mora akumulirati u mišićima i krvi da bi se kasnije razvila otpornost na nju u tijelu.
Periodi odmora, kako između pojedinačnih vježbi, tako i između serija vježbi, očito su nedovoljni za obnavljanje rezervi glikogena, a kao rezultat toga, tokom treninga dolazi do postepenog smanjenja sadržaja glikogena u mišićima na vrlo niske vrijednosti, što je preduvjet za pojavu izražena superkompenzacija.
Strukturne i morfološke karakteristike mišića, koje određuju mogućnosti za ispoljavanje snage i brzine, odnose se na građu kako pojedinačnih mišićnih vlakana, tako i mišića u cjelini. Kvalitete brzine i snage pojedinačnog mišićnog vlakna zavise od broja kontraktilnih elemenata - miofibrila - i od razvoja sarkoplazmatskog retikuluma koji sadrži ione kalcija. Sarkoplazmatski retikulum je također uključen nervnog impulsa unutar mišićne ćelije. Sadržaj miofibrila i razvoj sarkoplazmatskog retikuluma varira u mišićnim vlaknima različite vrste. Ovisno o prevlasti određenih metoda stvaranja ATP-a, kemijskom sastavu i mikroskopskoj strukturi, razlikuju se tri glavna tipa mišićnih vlakana: tonička, fazna i prijelazna. Ove vrste vlakana se također razlikuju po svojoj ekscitabilnosti, vremenu, brzini i sili kontrakcije, te trajanju rada.
Tonična vlakna sadrže relativno veliki broj mitohondrija, imaju puno mioglobina, ali malo kontraktilnih elemenata - miofibrila. Glavni mehanizam resinteze ATP-a u takvim mišićnim vlaknima je aerobni. Stoga se sporo skupljaju, razvijaju malo snage, ali se mogu skupljati dugo vremena.
Fazična vlakna imaju mnogo miofibrila, dobro razvijen sarkoplazmatski retikulum i mnogo nervnih završetaka im se približava. U njima su dobro razvijena kolagena vlakna, što doprinosi njihovom brzom opuštanju. Njihova sarkoplazma sadrži značajne koncentracije kreatin fosfata i glikogena, a aktivnost kreatin kinaze i glikolitičkih enzima je visoka. Relativni broj mitohondrija u bijelim vlaknima je mnogo manji, sadržaj mioglobina u njima je nizak, pa imaju blijedu boju. Energija se osigurava bijelim mišićnim vlaknima kroz reakciju kreatin fosfata i glikolizu. Kombinacija anaerobnih puteva za resintezu ATP-a sa velikim brojem miofibrila omogućava vlaknima ovog tipa da razviju veliku brzinu i snagu kontrakcije. Međutim, zbog brzog iscrpljivanja rezervi kreatin fosfata i glikogena, vrijeme rada ovih vlakana je ograničeno.
Prijelazna mišićna vlakna po svojoj strukturi i svojstvima zauzimaju međupoziciju između toničnog i faznog.
Čak i iz ovako kratkog navođenja razlika između tipova mišićnih vlakana proizlazi da su za ispoljavanje snage i brzine poželjnija bijela vlakna i prijelazna vlakna slična strukturi. Stoga, izraženije brzinsko-snažne kvalitete, pod jednakim uvjetima, posjeduju oni mišići kod kojih je omjer mišićnih vlakana pomaknut prema bijelim.
Odnos između vlakana različitih tipova u skeletnim mišićima nije isti. Dakle, mišići podlaktice, biceps brachii, mišići glave i drugi sadrže pretežno fizička vlakna. Mišići trupa, rectus abdominis i rectus femoris uglavnom sadrže tonička vlakna. Odavde je lako razumjeti zašto se ove mišićne grupe značajno razlikuju po osobinama kao što su razdražljivost, brzina, snaga, izdržljivost.
Odnos između razne vrste mišićne ćelije kod svake osobe su genetski predodređene. Međutim, koristeći fizičku aktivnost određene prirode, moguće je namjerno izazvati promjenu spektra mišićnih vlakana. Zbog upotrebe vežbe snage Ovaj spektar se pomera ka prevlasti belih vlakana, koja imaju veći prečnik u odnosu na crvena i prelazna, što u konačnici dovodi do hipertrofije treniranih mišića. Glavni razlog hipertrofije u ovom slučaju je povećanje sadržaja kontraktilnih elemenata - miofibrila - u mišićnim stanicama. Stoga je mišićna hipertrofija uzrokovana opterećenjem miofibrilarnog tipa.
Fizička aktivnost koja se koristi za razvoj mišićne hipertrofije miofibrilarnog tipa, na biohemijskom nivou, treba da dovede do oštećenja miofibrila sa njihovom naknadnom superkompenzacijom. U tu svrhu koriste se razne vježbe s utezima.
Za razvoj snage često se koristi metoda ponovljenih vježbi s napetošću od 80-90% maksimalne snage. Najefikasnija težina je 85% maksimalne snage. U ovom slučaju, broj ponavljanja "do neuspjeha" je obično 7-8. Svaka vježba se izvodi u serijama, čiji se broj kreće od 5 do 10, sa pauzom od nekoliko minuta između njih. Brzina vježbi je određena svrhom treninga. Za prvenstveno povećanje mišićne mase, vježbe se izvode sporim ili umjerenim tempom. Da bi se istovremeno razvila snaga i brzina, vježbe se izvode u eksplozivno glatkom načinu: početna faza pokreta se izvodi velikom brzinom, a završava se što je lakše moguće. Stoga, u brzinsko-snažnim disciplinama, sportisti tokom perioda treninga snage treba da odbiju da vežbe snage izvode polako, jer se u tom slučaju gubi sposobnost mišića da se brzo kontrahuju.
Vrijeme oporavka nakon treninga brzine i snage je 2-3 dana. Međutim, promjenom mišićnih grupa na koje je opterećenje usmjereno, treninzi se mogu izvoditi u kraćim intervalima odmora.
Preduslov za efikasan trening snage je potpuna ishrana bogata proteinima, jer se miofibrili sastoje isključivo od proteina. Postoje dokazi da ultraljubičasto zračenje potiče razvoj mišićne hipertrofije. Pretpostavlja se da se pod uticajem ultraljubičastog zračenja povećava stvaranje muških polnih hormona koji stimulišu sintezu proteina u organizmu.
Ovaj katabolički put je široko zastupljen u razne tkanine ljudi i životinje (jetra, nadbubrežne žlijezde, limfni čvorovi, crvena krvna zrnca, masno tkivo itd.).
Ključni enzim apotomskog puta je glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, koju je prvi otkrio O. Warburg u eritrocitima.
Ovaj katabolički put proizvodi različite fosfopentoze kao međumetabolite i stoga se naziva ciklus pentoza fosfata.
Direktan put oksidacije glukoza-6-monofosfata uglavnom se odvija u citosolu bez sudjelovanja kisika:
6(glukoza-6-fosfat)+12NADP+7NOH
5(glukoza-6-fosfat)+6CO2+12NADPH2+H3PO4
U aerobnim uslovima proces se nastavlja uz učešće enzima mitohondrijalnog respiratornog lanca:
12 NADPH2 + 6 (O2) 12 NADP + 12 HOH + ΔG(36ATP)
Biološka uloga pentoznog ciklusa je sljedeća:
1. Na ovom putu, oksidacijom jedne molekule glukoza-6-fosfata nastaje 12 NADPH2, koje ćelije koriste za sintezu masnih kiselina, steroidnih hormona, za neutralizaciju otrova itd.
2. U ovom procesu se sintetišu različite pentoze, uključujući ribozu, koja je neophodna za izgradnju molekula nukleotida i nukleinske kiseline.
3. U aerobnim uslovima, kada se protoni i elektroni prenose iz citosolnih 12 NADPH2 molekula u mitohondrije do enzima respiratornog lanca, moguća je sinteza 36 ATP molekula u reakcijama oksidativne fosforilacije.
Pentozofosfatni put katabolizma ugljikohidrata aktivan je prvenstveno u onim organima i tkivima koji zahtijevaju intenzivnu upotrebu NADPH2 u reakcijama reduktivne sinteze i korištenje riboza-5-fosfata za sintezu nukleotida i nukleinskih kiselina.
Stoga je aktivnost ovog puta visoka u masnom tkivu, jetri, nadbubrežnim žlijezdama, gonadama, koštanoj srži, limfnom tkivu i mliječnim žlijezdama.
Ovaj put je relativno aktivan u eritrocitima i malo aktivan u mišićnom tkivu.
Pentozni ciklus je od posebnog značaja u biljne ćelije, gdje glavne reakcije fotosinteze po svom mehanizmu i fazi nalikuju heksoza monofosfatnom putu
Mehanizam karnitina za transport masnih kiselina u mitohondrije
U mitohondrijama je poseban transportni sistem odgovoran za prijenos masnih kiselina. Aktivirane masne kiseline u obliku acil-CoA postaju prenosive u citoplazmi nakon interakcije sa karnitin. Nastali acilkarnitin se transportuje u matriksu pomoću karnitinskog transportera, zamenjujući slobodni karnitin. U matriksu se acilni ostaci ponovo vezuju za CoA.\
Ulaznica
- Strukturna organizacija živih bića, svojstva živih sistema.
Biohemijski principi, pristupi i metode omogućili su u određenoj mjeri dešifriranje osnovnih obrazaca funkcionalne organizacije biosistema. Zahvaljujući biohemiji, takva svojstva živih sistema Kako:
· složenost strukturne organizacije;
· ishrana i metabolizam;
· disanje;
· nasljednost i varijabilnost;
· raznovrsnost oblika i vrsta;
· rast i razvoj;
· sposobnost izdvajanja i transformacije energije;
· sposobnost očuvanja strukturnog i funkcionalnog integriteta tijela;
· aktivno, nezavisno kretanje u prostoru;
· samoreprodukcija svoje vrste;
· prilagodljivost;
· razdražljivost.
Sva svojstva živih sistema imaju materijalnu osnovu koja se određuje, formira i funkcioniše zahvaljujući strukturnu organizaciju hemijskih jedinjenja u ćeliju.
ORGANELI:
proteini...aminokiseline
NK....nukleotidi
lipidi.....masne kiseline i glicirin
polisaharidi.....monosaharidi
- Strukturna organizacija i funkcije hromozoma i ribozoma.
Sve informacije o osobi pohranjene su u hromozomima. Hromozomi na svoj način hemijske prirode su nukleoproteodi. Nukleoproteini se sastoje od proteinskog dijela (histoni, protamini) i prostetičke grupe (NC) u kompleksu sa proteinskim molekulima čine hromozom. Molekul DNK postaje negativno nabijen zbog ostataka fosforne kiseline i vezuje pozitivno nabijene proteine za svoju površinu, formirajući složeni deoksiribonukleoprotein nazvan kromatin. DNK spirala se kombinuje sa grupama od 8 histonskih molekula i formira nukleozome - čestice koje izgledaju kao perle nanizane na nit. Ovi nukleosomi i dijelovi DNK koji ih povezuju čvrsto su spakovani u spiralu debljine 36 nm. Za svaki zavoj spirale postoji otprilike 6 nukleozoma, koji po veličini i drugim karakteristikama odgovaraju hromomeri hromozoma. Svi hromozomi se sastoje od dva hromomera i međusobno su povezani sa dva centralna lanca DNK.
Funkcije hromozoma su:
U pohranjivanju nasljednih informacija. Hromozomi su nosioci genetske informacije.
- U prenošenju nasljednih informacija. Nasljedne informacije se prenose replikacijom molekula DNK.
- U implementaciji nasljednih informacija. Zahvaljujući reprodukciji jedne ili druge vrste mRNA i, shodno tome, jedne ili druge vrste proteina, vrši se kontrola nad svim vitalnim procesima ćelije i cijelog organizma.
Formulisani su osnovni principi strukturne organizacije ribozoma: 1) ribozom je izgrađen od dve nejednake podčestice; 2) visokopolimerna RNK svake ribosomalne podjedinice je kompaktno presavijena na specifičan način, formirajući strukturno jezgro ribosomske podjedinice; 3) različiti ribosomalni proteini se sklapaju na jezgru RNK kao skela, tako da svaki protein prepoznaje svoje mjesto slijetanja.
Ribozomi su subćelijske čestice sa koeficijentom sedimentacije od 80S i molekulskom težinom od 4,5 miliona Sastoje se od dvije podjedinice - velike (60S) i male (40S). Svaka podjedinica sadrži RNK i proteine.
Funkcije ribozoma: sinteza proteina.
- Karakteristike enzima klase transferaza.
Enzimi klase 2 - transferaze. Enzimi ove klase kataliziraju prijenos funkcionalnih grupa i dijele se prema ovom principu u 8 podklasa:
- prenosi ostatke od jednog ugljenika (metil-, methelin-)
- transfer aldehidnih ili ketonskih grupa
- podnose acilne (kisele) ostatke
- transfer glikozilnih ostataka
- transfer alkil ili aril grupe
- prijenos grupa koje sadrže dušik (amino-, amidino-)
- podnose grupe koje sadrže fosfor
- transport grupa koje sadrže sumpor (tio grupe)
- Struktura, izvori hrane i biološke funkcije vitamina PP.
Vitamin PP postoji u dva oblika - nikotinska kiselina i nikotinomid.
Izvori
Goveđa džigerica, kvasac, brokoli, šargarepa, sir, kukuruzno brašno, listovi maslačka, urme, jaja, riba, mleko, kikiriki, svinjetina, krompir, paradajz, pšenične klice, proizvodi od celog zrna.
Začinsko bilje bogato vitaminom PP: lucerka, korijen čička, mačja trava, kajenska paprika, kamilica, piletina, jabučica, sjemenke komorača, piskavica, ginseng, hmelj, preslica, diviz, kopriva, zob, peršun, nana, listovi crvene maline, ruža, kukovi, žalfija, kiseljak.
Akcija
Aktivni efekat vitamina PP na metaboličke procese je zbog njegovog uključivanja u sastav niacinamid adenin dinukleotida (NAD) i niacinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP), koji su kofaktori brojnih enzima. Konkretno, niacinamid je dio kodehidraza, koje su nosioci vodika za flavoproteinske enzime i na taj način reguliraju redoks procese u tijelu.
- Oksidativna fosforilacija, odnos P/0 i ADP/0
OXIDATIVE FOSFORILACIJA, sinteza ATP-a iz adenozin difosfata i inorg. fosfata, koji nastaje u živim ćelijama zbog energije koja se oslobađa tokom oksidacije org. u-u procesu ćelijskog disanja. IN opšti pogled Oksidativna fosforilacija i njeno mjesto u metabolizmu mogu se predstaviti sljedećim dijagramom:
Energija oksidirajućih supstanci koristi se za sintezu ATP-a iz ADP-a. Postoje dvije visokoenergetske (makroergijske) veze u ATP molekulu:
Postoji samo jedna visokoenergetska veza u molekuli ADP-a kao rezultat sinteze ATP-a oksidativnom fosforilacijom, dodaje se još jedna, tj. Energija oksidacije supstrata pretvara se u energiju hemijskih veza u molekulu ATP-a. One. Glavni put za sintezu ATP-a iz ADP-a je oksidativna fosforilacija, dok je ADP fosforiliran anorganskim fosfatom:
ADP + H3 PO4 + energija --- ATP + H2 O
Sinteza ATP-a se odvija na nivou tri sekcije mitohondrijalnog respiratornog lanca, gdje postoji dovoljna razlika u redoks potencijalima. Prvi dio sadrži NAD i FMN (0,21c), drugi dio sadrži b i c (0,22c), treći sadrži citokrom oksidazu (a+a3) i kisik (0,29c).
Za kvalitativnu procjenu uveden je indikator oksidativne fosforilacije - koeficijent P/0 - odnos broja molekula fosforne kiseline i broja atoma kisika koje mitohondrije koriste tokom oksidacije bilo kojeg supstrata.
Drugi indikator koji karakteriše aktivnost mitohondrija u 3. stanju je odnos ADP/O. ADP/O vrijednost karakterizira funkcionalna organizacija mehanizme koji određuju proces fosforilacije ADP u mitohondrijalnoj membrani i njihovu povezanost sa aktivnošću terminalnog respiratornog lanca.
Što je veća ADP/O vrijednost, manje kisika se troši na fosforilaciju, shodno tome je veća efikasnost mitohondrija u smislu skladištenja energije za dalje unutarćelijske metaboličke procese.
- B iosinteza glikogena. Biološka uloga ovog procesa.
Značajan dio glukoze koja ulazi u ćelije tokom probave pretvara se u glikogen - rezervni polisaharid koji se koristi u intervalima između obroka. Sinteza se događa u svim stanicama tijela, ali je posebno aktivna u skeletnim mišićima i jetri.
Ključni enzim u sintezi glikogena je aktivni oblik, glikogen sintetaza "a", koju cAMP-ovisna protein kinaza pretvara u neaktivni oblik, glikogen sintetaza "b".
Glikogen je po strukturi sličan škrobu. Direktni donor ostataka glukoze tokom biosinteze glikogena je UDP-glukoza, koja nastaje iz UTP-a i glukoza-1-fosfata pod uticajem enzima glukoza-1-fosfat-uridil transferaze: glukoza-γ-fosfat + UTP-UDP- glukoza + H3PO4
Pod uticajem glikogen sintetaze (1,4-glikoziltransferaze) dolazi do transfera ostataka glukoze sa UDP-glukoze na oligosaharidni enzim (sjeme glikogena). Kao rezultat, sintetizira se linearni lanac glikogena koji su međusobno povezani sa 1-4 alfa-glikozidne veze:
UDP-glukoza + n(glukoza)--- UDP + 1,4-glikogen
Grananje u molekuli glikogena nastaje kao rezultat djelovanja enzima grananja - amilo-1,4--> 1,6 glikoziltransferaze, koja prenosi fragment (oligosaharid) od 5-7 monomera sa 1,4-glikogena i vezuje do centra preostalog linearnog lanca glikogen 1,6-glikozidne veze:
(1,4)-glikogen ----- 1,4-1,6-glikogen
ULOGA: potreba za pretvaranjem glukoze u glikogen pri skladištenju energetskog materijala je zbog činjenice da bi nakupljanje lako rastvorljive glukoze u ćelijama moglo dovesti do osmotskog šoka – destrukcije stanične membrane.
- Mehanizam rezerve i mobilizacije masti.
Glavne rezerve lipida su: triacilgliceridi deponovani u lipocitima masnog tkiva. Rezervacija lipida u masnom tkivu nastaje korištenjem masnih kiselina koje se oslobađaju prilikom razaranja hilomikrona, ili isporučuju albumini krvne plazme iz drugih tkiva. Budući da je aktivnost fosfoglicirat kinaze, enzima koji aktivira glicirin, vrlo niska u masnom tkivu, stvarna upotreba glicirina za sintezu lipida postaje nemoguća. Kao rezultat toga, prekomjerna konzumacija ugljikohidrata može ubrzati sintezu masti u masnom tkivu. Stoga, jedan od razloga viška taloženja masti u masnim depoima nije masna hrana, već ugljikohidrati.
Hormon pankreasa insulin podstiče skladištenje masti u masnim depoima. Kada se nivo glukoze u krvi smanji, rezervacija prestaje i počinje proces mobilizacije. Mobilizacija se opaža tokom duže fizičke aktivnosti, adaptacije na hladnoću i stresa. Mobilizacija je pokrenuta aktivacijom hormonski osjetljive triacilglicerol lipaze adrenalinom. Ovaj enzim se nalazi u stanicama masnog tkiva u neaktivnom obliku i aktivira se putem mehanizma kaskade adenilat ciklaze. Faktor okidanja je oslobađanje adrenalina, koji se vezuje za adrenergičke receptore i aktivira adenilat ciklazu, enzim koji sintetiše 3"5"AMP iz ATP-a.
Ulaznica
- Najvažnije faze u istoriji biohemije. Sekcije biohemije.
biološka hemija (biohemija)- nauka čiji je predmet proučavanja hemijski (molekularni) sastav živih organizama i hemijske (biohemijske) reakcije koje se dešavaju u tim organizmima i koje su u osnovi njihove životne aktivnosti, odnosno obavljanja različitih fizioloških funkcija. Odjeljak koji proučava hemijski sastav živih organizama i svojstva hemijskih jedinjenja izolovanih iz živih tkiva naziva se statička biohemija.
Proučava se čitava raznolikost hemijskih reakcija u organizmu, njihov međusobni odnos i regulacija, kao i pretvorbe energije povezane s njima u životnim procesima. dinamička biohemija.
Biohemijski procesi koji su u osnovi životne aktivnosti pojedinih tkiva i organa i ispoljavanje njihovih specifičnih funkcija razmatrani su u različitim poglavljima. funkcionalna biohemija.
- Struktura i funkcije genetski kod: kod, kadon i antikadon.
Genetski kod- metoda karakteristična za sve žive organizme kodiranja aminokiselinske sekvence proteina pomoću sekvence nukleotida.
DNK koristi četiri azotne baze - adenin (A), guanin (G), citozin (C), timin (T), koje se u ruskoj literaturi označavaju slovima A, G, C i T. Ova slova čine abecedu genetski kod. RNK koristi iste nukleotide, s izuzetkom timina, koji je zamijenjen sličnim nukleotidom - uracilom, koji je označen slovom U (U u ruskoj literaturi). U molekulima DNK i RNK nukleotidi su raspoređeni u lance i tako se dobijaju sekvence genetskih slova.
Antikodon je dio molekula prijenosne RNK koji se sastoji od tri nukleotida koji se komplementarno vezuje za kodon glasničke RNK, što osigurava ispravan raspored svake aminokiseline tokom biosinteze proteina.
Kodon je diskretna jedinica genetskog koda, koja se sastoji od tri uzastopna nukleotida, u molekulu DNK ili RNK.
13.4.1. Reakcije Krebsovog ciklusa pripadaju trećoj fazi katabolizma nutrijenata i javljaju se u mitohondrijima ćelije. Ove reakcije pripadaju općem putu katabolizma i karakteristične su za razgradnju svih klasa nutrijenata (proteina, lipida i ugljikohidrata).
Glavna funkcija ciklusa je oksidacija acetilnog ostatka uz formiranje četiri molekula reduciranih koenzima (tri molekula NADH i jedan molekul FADH2), kao i formiranje GTP molekula fosforilacijom supstrata. Atomi ugljika iz acetilnog ostatka oslobađaju se u obliku dva CO2 molekula.
13.4.2. Krebsov ciklus uključuje 8 uzastopnih faza, obrnutih Posebna pažnja o reakcijama dehidrogenacije supstrata:
Slika 13.6. Reakcije Krebsovog ciklusa, uključujući stvaranje α-ketoglutarata
A) kondenzacija acetil-CoA sa oksaloacetatom, kao rezultat toga nastaje citrat (slika 13.6, reakcija 1); stoga se naziva i Krebsov ciklus citratni ciklus. U ovoj reakciji, metil-ugljik acetil grupe reaguje sa keto grupom oksaloacetata; U isto vrijeme, tioesterska veza se cijepa. Reakcija oslobađa CoA-SH, koji može sudjelovati u oksidativnoj dekarboksilaciji sljedećeg molekula piruvata. Reakcija je katalizirana citrat sintaza, ovo je regulatorni enzim inhibiran je visokim koncentracijama NADH, sukcinil-CoA i citrata.
b) konverzija citrata u izocitrat kroz međuformiranje cis-akonitata. Citrat koji nastaje u prvoj reakciji ciklusa sadrži tercijarnu hidroksilnu grupu i nije u stanju da oksidira u ćelijskim uslovima. Pod dejstvom enzima akonitaza dolazi do odvajanja molekula vode (dehidracija), a zatim do njenog dodavanja (hidratacija), ali na drugačiji način (slika 13.6, reakcije 2-3). Kao rezultat ovih transformacija, hidroksilna grupa se pomiče u položaj koji je povoljan za njenu kasniju oksidaciju.
V) dehidrogenacija izocitrata nakon čega slijedi oslobađanje molekula CO2 (dekarboksilacija) i stvaranje α-ketoglutarata (slika 13.6, reakcija 4). Ovo je prva redoks reakcija u Krebsovom ciklusu, koja rezultira stvaranjem NADH. Izocitrat dehidrogenaza, koji katalizuje reakciju, je regulatorni enzim koji se aktivira ADP. Višak NADH inhibira enzim.
Slika 13.7. Reakcije Krebsovog ciklusa počevši od α-ketoglutarata.
G) oksidativna dekarboksilacija α-ketoglutarata, kataliziran multienzimskim kompleksom (slika 13.7, reakcija 5), praćen je oslobađanjem CO2 i formiranjem drugog NADH molekula. Ova reakcija je slična reakciji piruvat dehidrogenaze. Inhibitor je produkt reakcije - sukcinil-CoA.
d) fosforilacija supstrata na nivou sukcinil-CoA, pri čemu se energija oslobođena tokom hidrolize tioesterske veze pohranjuje u obliku GTP molekula. Za razliku od oksidativne fosforilacije, ovaj proces se odvija bez formiranja elektrohemijskog potencijala mitohondrijske membrane (slika 13.7, reakcija 6).
e) dehidrogenacija sukcinata sa formiranjem fumarata i molekula FADH2 (slika 13.7, reakcija 7). Enzim sukcinat dehidrogenaza je čvrsto vezan za unutrašnju membranu mitohondrija.
i) hidratacija fumarata, zbog čega se u molekulu produkta reakcije pojavljuje lako oksidirajuća hidroksilna grupa (slika 13.7, reakcija 8).
h) dehidrogenacija malata, što dovodi do stvaranja oksaloacetata i trećeg molekula NADH (slika 13.7, reakcija 9). Oksaloacetat koji nastaje u reakciji može se ponovo koristiti u reakciji kondenzacije sa drugim acetil-CoA molekulom (slika 13.6, reakcija 1). Stoga je ovaj proces ciklične prirode.
13.4.3. Dakle, kao rezultat opisanih reakcija, acetilni ostatak prolazi kroz potpunu oksidaciju CH3 -CO-. Broj molekula acetil-CoA koji se pretvaraju u mitohondrije u jedinici vremena ovisi o koncentraciji oksaloacetata. Glavni načini za povećanje koncentracije oksaloacetata u mitohondrijima (odgovarajuće reakcije će biti raspravljene kasnije):
a) karboksilacija piruvata - dodavanje molekule CO2 piruvatu uz utrošak energije ATP-a; b) deaminacija ili transaminacija aspartata - eliminacija amino grupe sa formiranjem keto grupe na njenom mestu.13.4.4. Neki metaboliti Krebsovog ciklusa mogu se koristiti sinteza građevni blokovi za izgradnju složenih molekula. Tako se oksaloacetat može pretvoriti u aminokiselinu aspartat, a α-ketoglutarat se može pretvoriti u aminokiselinu glutamat. Sukcinil-CoA učestvuje u sintezi hema, prostetske grupe hemoglobina. Dakle, reakcije Krebsovog ciklusa mogu učestvovati i u procesima katabolizma i u anabolizmu, odnosno Krebsov ciklus obavlja amfibolička funkcija(vidi 13.1).
Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja je jednostavno. Koristite obrazac ispod
Studenti, postdiplomci, mladi naučnici koji koriste bazu znanja u svom studiranju i radu biće vam veoma zahvalni.
Rad na kursu
na temu:
« Biohemijski putevi u proučavanju mehanizama mentalnih i nervnih bolesti»
UVOD
Patološka stanja centralnog nervnog sistema su brojna, raznolika i izuzetno složena u mehanizmu nastanka i razvoja. Ovaj rad će pokazati samo načine na koje su biohemijski naučnici postigli određeni napredak u razumijevanju pojedinih elemenata patoloških procesa koji su u osnovi niza bolesti i bolnih stanja centralnog nervnog sistema.
1. HEMIJSKI FAKTORI UNUTRAŠNJE ARMACIJEZA ZAVISNOST NA DROGAMA
U primitivno organiziranim organizmima, lanac reakcija u centralnom nervnom sistemu, koji počinje djelovanjem jedne ili druge motivacije, na primjer gladi, instinkta rađanja, itd., ima minimalan broj međukarika i završava se direktnom postignuće ili neuspjeh u postizanju cilja. Postizanje konačnog cilja je najjednostavnije pojačanje, faktor nagrađivanja. Kod relativno visokorazvijenih organizama proces postizanja cilja može se podijeliti na veći broj faza. Završetak srednje faze se ne nagrađuje konačnim rezultatom i, kako je utvrđeno, postoji sistem tzv. unutrašnje ojačanje. Na primjer, prilikom obavljanja određenog posla, moderna osoba po pravilu ne dobija nagradu za hranu nakon njegovog završetka, već dobija novac, a pritom doživljava određeno zadovoljstvo i povjerenje u sposobnost korištenja novca za ostvarenje cilja - sticanja. i konzumiranje hrane. U centralnom nervnom sistemu osjećaj zadovoljstva može se postići uz pomoć niza humoralnih faktora, koji prvenstveno uključuju neuropeptide – neki od opioida, neurotenzin itd.
Najjednostavniji eksperiment koji omogućava identifikaciju ovih humoralnih faktora u eksperimentima na životinjama je da im se pruži mogućnost da odaberu supstance koje izazivaju ugodne senzacije kada se sami unose u ventrikulu mozga. Bijeli štakor, na primjer, sa kanilama ugrađenim u mozak, koji ima mogućnost da si ubrizga otopinu jedne od ispitivanih supstanci pritiskom na jednu ili drugu papučicu, prilično brzo prelazi od nasumičnog pritiskanja različitih pedala do očigledno poželjnijeg samo- radije injekcija uski krug supstance. Ima ih još složenih oblika ovakvog eksperimentisanja.
Kao rezultat toga, neki od opioidnih neuropeptida - str -eidorphin I eike-falina, i neurotenzin. Istovremeno se identifikuju neuropeptidi sa suprotnim efektom: vazopresin i očigledno melanostatin I Thyroliberin.
Uvođenjem neuropeptida nagrađivanja u sebe izvana, životinja radi bez normalnog mehanizma neophodnog u prirodnim uslovima da obezbedi put do cilja, čiji je završetak nagrađen formiranjem unutrašnjeg hemijskog signala – faktora unutrašnjeg zadovoljstva.
Mnogi istraživači na ove eksperimente gledaju kao na model ovisnosti o drogama. Suština ovisnosti o drogama sastoji se, sa ove tačke gledišta, u zamjeni vanjskog hemijskog agensa za prirodnu unutrašnju hemijsku nagradu. Takva supstitucija, ako je dostupan hemijski ekvivalent unutrašnjeg faktora, ne zahteva ciljani rad i niz drugih procesa da bi se postiglo stanje zadovoljstva, zadovoljstva itd. Egzogeni opijati - morfijum i njegovi analozi su ekvivalenti intrinzičnih opioida, koji stupaju u interakciju sa istim klasama moždanih receptora kao i opioidni neuropeptidi. Karakteristično je da je najdokazanije sredstvo za ublažavanje simptoma ustezanja kod narkomana specifični blokator opijatskih receptora - nalokson, kao i njegovi analozi.
Mehanizmi ovisnosti o drogama uzrokovani opijatima stoga pronalaze tumačenje koje se može klasificirati kao prilično utemeljena hipoteza. Situacija je složenija s nizom drugih lijekova - kokain, kaniabinoidi, LSD, meskalini i za neke od njih razmatraju se hipoteze slične gore navedenim. posebno, catejo l amini, posebno norepinefrin, I serotonin, u određenim područjima mozga učestvuju u unutrašnjim procesima pojačanja. O tome svjedoči prisustvo zona koje se nalaze duž kateholaminergičkih i serotonergičkih puteva, čija iritacija izaziva osjećaj zadovoljstva, zadovoljstva itd. Poznato je da mnogi od gore navedenih narkotika ometaju kateholaminergičku i serotonergičku neurotransmisiju. Stoga, iako sa manjim stepenom dokaza nego u slučaju opijatskih droga, hipoteza o ovisnosti o drogama kao zamjeni unutrašnjih faktora pojačanja vrijedi i za mnoga neopijatska jedinjenja. Takođe treba imati na umu da su mehanizmi i hemijski faktori unutrašnjeg ojačanja samo delimično poznati.
U okviru navedene hipoteze pokušali su da uključe i podatke o mehanizmima alkoholizma. Postoje složene veze između razvoja alkoholizma, nivoa opioidnih peptida, nepeptidnih faktora kao što su opijati, kateholamini, serotonin i drugi humoralni regulatori. Složenost ovih veza je takva da je, ne isključujući ulogu unutrašnjih faktora pojačanja, preporučljivo posebno razmotriti niz podataka o mehanizmima alkoholizma.
2. ACETALDEHID, NEPEPTIDNI I PEPTIDNI OPIODI I ALKOHOLIZAM
Prve studije biohemijskih mehanizama alkoholizam dovela do utvrđivanja tri važne činjenice. Prvo, etanol je sredstvo za stimulaciju membrane i može, u koncentracijama koje izazivaju intoksikaciju, promijeniti stanje receptora i mnogih enzima ugrađenih u membranu. Drugo, u organizmu, posebno u jetri, široko prisutan enzim - alkohol dehidrogenaza, uključen u metabolizam mnogih regulatornih spojeva, dolazi u kontakt s etanolom koji dolazi izvana i, takoreći, odvlači pažnju od niza normalnih funkcija, što zauzvrat dovodi do odstupanja u sintezi niza regulatora. Treće, i konačno, alkohol dehidrogenaza brzo pretvara dio pristiglog etanola u acetaldehid; potonji može biti izvor stvaranja niza bioaktivnih faktora, a osim toga, njegov direktan učinak na mozak uzrokuje neugodne senzacije - sindrom mamurluka; zatim acetaldehid postepeno oksidira mitohondrij acetaldehid dehidrogenaza a nastali acetat može poslužiti za sintezu masnih kiselina itd. Osjeti izazvani acetaldehidom bili su polazna tačka za stvaranje niza antialkoholnih lijekova koji potiskuju acetaldehid dehidrogenazu, čime se povećava nivo acetaldehida i, kao rezultat, ubrzava razvoj ozbiljnog stanja nakon uzimanja čak i malih doza alkohol. Konkretno, takav inhibitor ovog enzima kao što je teturam,čije sistematsko uvođenje donosi određene prednosti u liječenju alkoholizma. Posebno su obećavajući bili efekti koji su omogućili dugotrajnu promjenu aktivnosti dva glavna enzima metabolizma etanola. U eksperimentima na alkoholiziranim pacovima, indukcija autoantitijela koja vezuju ove enzime bila je efikasna.
i interakcija sa serotoninom - metil tetrahidro--karbo-lin:
Ova jedinjenja imaju neke strukturne sličnosti sa morfijumom.
Adetaldehid također može inhibirati jednu od faza katabolizma dopamina - njegovu oksidativnu deaminaciju - tako da se međuprodukt akumulira - 3,4 - dioksi-fenilacetaldehid. Potonji, opet u interakciji s dopaminom, nastaje tetrahidropapaverolin, sposoban, zauzvrat, da se pretvori u jedinjenja koja su po strukturi sve bliža morfiju, uključujući - Normorfin:
IN poslednjih godina Metabolički putevi koji dovode do stvaranja čak i kodeina i morfija u tijelu sisara su praćeni, iako u vrlo malim količinama. Štaviše, sada se može pretpostaviti da su mnoga jedinjenja ove serije stalno prisutna u mozgu u mikrokoncentracijama. Međutim, uvođenje etanola izvana i stvaranje acetaldehida iz njega naglo povećava razinu spojeva sličnih morfiju.
Utvrđena je sposobnost salsolinola i drugih endogenih analoga morfina, nastalih uz učešće acetaldehida, da, u zavisnosti od koncentracije i drugih stanja, služe i kao agonisti i kao blokatori opioidnih receptora. Posledice takve interakcije mogu se sastojati, prvo, u supstituciji endogenih faktora nagrađivanja i, drugo, ako se koncentracija salsolinola u organizmu alkoholičara stalno povećava, onda blokada receptora u odnosu na sopstvene endogene, najadekvatnije , faktori nagrađivanja mogu izazvati stalni osjećaj nezadovoljstva i potaknuti na potragu za opojnim drogama.
Teško je dati prednost jednoj od ovih mogućnosti, ali formiranje salsolinola i sličnih nepeptidnih jedinjenja sličnih morfiju u alkoholizmu ukazuje na vjerovatnu vezu između opioidnog sistema i mehanizma alkoholizma. Istu ideju vodi i činjenica da klasični blokator opijatskih receptora - nalokson Takođe se pokazalo korisnim u liječenju alkoholizma.
Konačno, značajno je da se nivo antitela na jedinjenja slična morfiju povećava kod većine alkoholičara. Stoga, upornost s kojom savremeni istraživači, nakon otkrića opioidnih peptida, traže korelacije između nivoa ovih potonjih, kao i stanja opioidnih receptora, s jedne strane, i dubine i faze alkoholizma, s druge strane. ruku, razumljivo je. Korelacije koje su sada pronađene, a koje potvrđuju manje ili više značajno učešće opioidnog sistema u mehanizmima alkoholizma, ukazuju na prilično složene odnose, ponekad i kontradiktorne. Na primjer, prikazuje se manje sadržaja methenkephalin u mozgu životinja predisponiranih na alkohol i nižu koncentraciju u hipotalamusu str -endorfin kod životinja s utvrđenim alkoholizmom i nasljedno predisponiranih na alkoholizam.
Također je utvrđeno, iako ne u svim eksperimentalnim modelima, da primjena etanola takvim životinjama povećava nivo metenkefalina i β-endorfina.
Moglo bi se pokušati protumačiti ove podatke tako da smanjeni nivoi endogenih opioida u mozgu izazivaju žudnju za etanolom kao faktorom koji dovodi do stvaranja opioida u mozgu, tj. do normalizacije humoralnih sistema nagrađivanja. Ovo je u skladu sa fenomenom ustezanja i izvesnog smanjenja žudnje za alkoholom kada se opioidni neuropeptidi uvode izvana, kao i neki inhibitori proteolitičke razgradnje opioidnih peptida u telu. Međutim, brojne eksperimentalne podatke je teško pomiriti s takvim tumačenjem. Dakle, za razliku od metenkefalina, povećan je sadržaj leenkefalina u mozgu životinja predisponiranih na alkoholizam.
Podaci o promjenama nivoa beta-endorfina u plazmi i likvoru nakon primjene etanola su kontradiktorni. Izvor nesporazuma je i činjenica da je kod alkoholizma moguće, a brojna istraživanja su dokumentovala, ne samo promjene u nivou endogenih opioida, već i stanja njihovih receptora zbog pomenute membranotropne prirode etanola. Postoje dokazi o smanjenju afiniteta enkefalina za njihove receptore pod uticajem etanola. Stoga, da bi se striktno uzela u obzir uloga endogenih opioida u alkoholizmu, neophodno je zajedničko razmatranje podataka o nivou opioida i stanju njihovih receptora. Takvi podaci još uvijek nisu dovoljni.
Prikupljen je bogat, iako opet kontroverzan, eksperimentalni materijal o ulozi kateholamina i serotonina u razvoju alkoholizma. Ovdje postoji jasna ovisnost djelovanja etanola od faze, faze razvoja alkoholizma.
Jedna doza etanola u početku izaziva pojačano oslobađanje kateholamina - dopamina i norepinefrina, vjerovatno zbog membranotropnog djelovanja alkohola na presinaptičke receptore. Izlučeni kateholamini su među unutrašnjim faktorima nagrađivanja koji izazivaju euforično stanje. Nakon oslobađanja kateholamina, pokreće se sistem regulacije povratne sprege, koji ne samo da normalizira stanje sistema, već stvara privremeni nedostatak kateholamina u sinaptičkom pukotinu i tjelesnim tekućinama. Možda je to jedan od motivirajućih faktora za ponovni unos etanola.
S razvojem hroničnog alkoholizma, stanje smanjene produkcije, povećane razgradnje i pojačanog ponovnog unosa kateholamina kao da se konsoliduje, stvarajući, kako se veruje, trajni mehanizam koji podstiče česti unos etanola za privremenu korekciju ovih poremećaja. Potpuni prestanak uzimanja alkohola u fazi razvijenog kroničnog alkoholizma dovodi do hitne mobilizacije svih postojećih mehanizama za sintezu, oslobađanje i skladištenje kateholamina u sinaptičkom pukotinu. Sistem, deregulisan u prethodnim fazama, radi na način da ne dolazi do normalizacije nivoa kateholamina, već do prekomernog povećanja njihove koncentracije, posebno dopamina. Oni su uključeni u razvoj apstinencije.
Općenito, dinamika promjena u izlazu i transformacija serotonina je slična. Perverzije njegovog oslobađanja mogu biti povezane s euforijom i halucinacijama. Istovremeno, uloga serotonergičkog sistema i dalje se čini dvosmislenom - Tako, s jedne strane, brojni stimulansi sinteze i oslobađanja serotonina, blokatori ponovnog uzimanja i mnogi agonisti potiskuju žudnju za etanolom. Istovremeno, selektivni antagonisti 5HT 3 receptora i inhibitori sinteze serotonina kao što je p-hlorofenilalanin takođe suzbijaju potrošnju etanola. Aktivna imunizacija životinja protiv serotonina dovodi do smanjenja njegovog nivoa u krvnoj plazmi i mozgu i do suzbijanja želje za alkoholom kod eksperimentalnih životinja. Očigledno je učešće serotonergičkog sistema u mehanizmima žudnje za alkoholom veoma blisko povezano sa vrstom serotoninskih receptora, kao i sa lokalizacijom receptora i mesta sinteze ovog medijatora.
Glavni inhibitorni sistem mozga, GABAergični sistem, takođe je uključen u mehanizme narkomanije i alkoholizma. Potiskivanje ovog sistema omogućava razumevanje stabilnosti patoloških želja.
Karakteristično je da je efekat određenog broja neuropeptida na želju za alkoholom manje-više u korelaciji sa njihovim učešćem u razvoju ili suzbijanju stresnih stanja. Općenito, poznato je da sam stres podstiče želju za alkoholom. Deltasna peptid, za koji se pokazalo da je snažan anti-stres agens, značajno smanjuje potrošnju etanola kod eksperimentalnih životinja kada se sistematski primjenjuje. Kod bijelih pacova predisponiranih na alkohol, njegov sadržaj u krvnoj plazmi i strijatumu je smanjen.
Generalno, prikazani rezultati istraživanja u oblasti neurohemijskih mehanizama alkoholizma još ne formiraju jedinstvenu koherentnu sliku, ali ukazuju na relativnu blizinu vremena kada će se on formirati.
3. STRAH, FOBIJE,R-KARBOLINI, ENDOSEPINI I HOLECISTOKININ_4
Relativno davno su farmakolozi stvorili nova klasa sredstva za smirenje - benzodiazepini, sada uključena u široku medicinsku praksu. Receptori za ova jedinjenja su zatim identifikovani u mozgu. Pošto unutrašnji ligandi ovih receptora nisu bili poznati, oni su označeni kao diazepam receptori. Nadalje, ispostavilo se da su ovi receptori dio receptora gama-aminomaslačne kiseline ili nezavisni receptor usko povezan sa GABA receptorom. Konačno, bilo je moguće izolovati dio endogenih liganada ovih receptora: prvo, veliki peptid - eudozepin, koji se sastoji od otprilike stotinu aminokiselinskih ostataka, njegovi aktivni fragmenti su mali 18- i 6-člani peptidi i, drugo, nepeptidna jedinjenja - derivati takozvani -karboline. Primjer potonjeg je metiltetrahidro-karbolin. Aktivni fragmenti endozepina imaju strukturu: QATVGDVNTDRPGLLDLK i GLLDLK.
Ova jedinjenja imaju efekat na ponašanje životinja koji je suprotan učinku GABA i njegovih analoga. Oni izazivaju anksioznost, manifestacije straha i, u eksperimentima na glodavcima, prokonfliktno ponašanje. U Sjedinjenim Državama, akutna anksioznost i panika su dokumentovani kod ljudi kojima je davan jedan od derivata β-karbolina.
Što se tiče trankvilizatora - benzodiazepina, sa kojima je započeo ovaj ciklus istraživanja, ispostavilo se da su oni blokatori endozepinskih receptora, potiskujući njihovu interakciju sa endogenim faktorima straha, anksioznosti i prokonfliktnog ponašanja.
Posljednjih godina pažnju neurohemičara i psihijatara privukao je još jedan peptid koji uzrokuje anksioznost, strah i panično ponašanje i kod ljudi i kod životinja – najmanji od C-conpe fragmenata holecistokinina koji se nalazi u mozgu – CCK_4. Njegovo djelovanje na ponašanje je posredovano stimulacijom određenih dijelova dopaminergičkog sistema preko posebnih CCK B receptora već su sintetizirani CCK_4 antagonisti uz pomoć kojih je moguće smanjiti nivo anksioznosti i paničnih reakcija kako u eksperimentima na životinjama, tako iu eksperimentima. u prvim kliničkim studijama.
Za razumijevanje biohemijskih mehanizama niza mentalnih poremećaja, značaj ovih otkrića je vrlo velik. Mnogi mentalni poremećaji su praćeni opsesivnim strahovima, fobijama, krajnje nemirnim i konfliktno ponašanje. Karakteristični su, posebno, za kasnije faze alkoholizma, neke manifestacije šizofrenije itd.
4. DOPAMIN I PARKINSONIZAM
Razotkrivanje osnovnih biohemijskih procesa Parkinsonova bolest- duboko oštećenje stereotipne motoričke aktivnosti, njene koordinacije i pokretanja,- postao jedno od prvih upečatljivih dostignuća patološke neurohemije.
Sindrom bolesti je reproduciran u eksperimentima na životinjama ubrizgavanjem 6 _Oksidopamin. Ovaj analog dopamina ulazi u vezikule nervnih završetaka koji su namenjeni za skladištenje i oslobađanje kateholamina, nadmeće se s njima za uključivanje u vezikule i, na kraju, potiskuje kateholaminergičku transmisiju. Ovaj proces se ponekad naziva hemijska desimpatizacija, imajući u vidu posebnu ulogu kateholamina u simpatičkom nervnom sistemu. Međutim, ovaj naziv je netačan, jer su kateholamini široko rasprostranjeni i funkcionišu u mnogim drugim dijelovima nervnog sistema.
Pokazalo se da su dopaminergički neuroni striatuma, dijelovi kaudatnog jezgra i posebno crna supstancija, koji su glavni centralni organizatori stereotipne motoričke aktivnosti, visoko osjetljivi na ovaj učinak 6-oksidopamina. Kao rezultat toga, po prvi put je bilo moguće, uvođenjem supstance određenog biohemijskog smjera djelovanja, izazvati tako specifičnu bolest kao što je parkinsonizam.
Posljednjih godina postalo je moguće još preciznije odrediti neurone čija je oštećenja dovoljna da izazovu parkinsonizam. Sintetički neurotoksin - metilfeniltetrapedropiridin selektivno se vezuje za neurone supstancije nigre koji sadrže melanin, uzrokujući njihovu depigmentaciju i parkinsonov sindrom. Takođe je došlo do značajnog smanjenja sadržaja supstancije nigre methencephalnna I holecistokinin i konačno, otkriven je nedostatak jednog od glijalnih proteina koji obavljaju tropske funkcije u odnosu na neurone koji sintetiziraju glutamin.
Učešće dopaminergičkih sistema u parkinsonskom sindromu sugerira da se sindrom može ublažiti uvođenjem dopamina u mozak. Kako dopamin ne prolazi krvno-moždanu barijeru, koristili smo njegovog najbližeg prethodnika za davanje pacijentima - dioksifenilalanin. Značajno olakšava stanje Parkinsonovaca. Treba, međutim, naglasiti da dugotrajna primjena velikih doza dioksifenilalanina pacijentima, koji značajno pospješuju sintezu dopamina u svim dijelovima mozga, može dovesti do pojave simptoma sličnih drugoj psihičkoj bolesti – šizofreniji, od fizioloških i biohemijskih manifestacija kojih je upravo hiperaktivnost dopaminergičkog sistema.
Najnoviji način liječenja parkinsonizma uključuje presađivanje stanica ili dijelova zdravog moždanog tkiva iz mezencefalona ljudskih fetusa, sposobnih za proizvodnju dopamina, u određene dijelove mozga pacijenta. Imajte na umu da posebnosti imunološkog statusa mozga uvelike olakšavaju takve transplantacije. Rezultati prve serije ovakvih transplantacija su ohrabrujući. Sada se akumulira iskustvo u dugotrajnom promatranju posljedica ovih operacija i razvijaju se kulture ćelija mezencefalona kako bi se napustilo korištenje materijala dobivenih tijekom pobačaja.
5. ŠIZOFRENIJA, KATEHOLAMINI I UNUTRAŠNJI NEUROLEPTICI
Gotovo potpuno odbijanje moderne psihijatrije od odjeljenja za nasilne psihičke bolesnike objašnjava se s dva razloga, različita po izgledu, ali slična u suštini. Prvi se sastoji od hirurške intervencije - presecanja katehol-aminergičkih puteva koji idu do frontalnog korteksa od talamusa, retikularne formacije, supstancije nigre i nekih drugih delova mozga. Prilično efikasan u ublažavanju agresivnih manifestacija šizofrenije, ovaj lijek je, međutim, povezan sa određenom degradacijom mentalnih sposobnosti i sada je ustupio mjesto farmakološkim utjecajima. Potonje se sastoji od supresije prijema i/ili sekrecije kateholamina, posebno dopamina, spojevima kao što su haloperidol, triciklički antipsihotici itd. Strogo govoreći, ova sredstva ne liječe toliko bolesnike sa šizofrenijom koliko potiskuju njene manifestacije: agresivno ponašanje, halucinacije, stereotipnu motoričku aktivnost itd.
Efikasnost ovih lijekova približava nas razumijevanju mehanizama bolesti, uključujući duboku distorziju i patološko poboljšanje u određenim dijelovima kateholaminergičkog mozga shizofreničara, posebno dofalnog. energetski prenos. Utvrđeno je povećanje gustine dopaminskih D 4 receptora 4-5 puta. Značajno je da jedan od najboljih antipsihotika, klozapin, ima najveći afinitet za D 4 receptore. Značajno povećani nivoi dopamina također su pronađeni u temporalnom režnju mozga, posebno u lijevoj amigdali. U istim sekcijama zabilježen je i niz morfoloških promjena - povećanje volumena bočnih ventrikula, stanjivanje parahipokampalnog korteksa itd.
Kontradiktorne su, za razliku od prirodnih promjena u sadržaju dopamina, informacije o sadržaju norepinefrina u različitim dijelovima mozga shizofreničara. Samo podaci o povećanju nivoa norepinefrina u cerebrospinalnoj tečnosti su relativno ponovljivi.
Posebno su vrijedni pažnje izvještaji o reprodukciji pojedinačnih manifestacija shizofrenije kada su izloženi agensima koji na ovaj ili onaj način ometaju stanje kateholaminergičkog i serotonergičkog sistema. Dakle, analog dopamina je biljni alkaloid metzkaline izaziva halucinacije, uključujući i one u boji, sa sličnim elementima kao kod šizofrenih.
Životinje koje primaju visoke doze fenamina, nakon perioda uzbuđenja, pokazuju monotonu, stereotipnu motoričku aktivnost, koja podsjeća na onu kod šizofreničara.
Halucinatorne pojave uočene primjenom određenih analoga serotonina, npr. Dietilamid lizerginske kiseline, također zaslužuju pažnju sa stanovišta moguće uloge u šizofreniji ne samo perverzija kateholaminergičkog, već i serotonergičkog prijenosa.
Slika patološkog, neuravnoteženog pojačanja kod shizofrenije kateholaminergičkog i eventualno serotonergičkog sistema u pojedinim delovima mozga takođe je u dobroj saglasnosti sa podacima o promeni seta i aktivnosti monoaminooksidaza, koje razgrađuju odgovarajuće neurotransmitere nakon napuštanja nervni završetak. Od četiri oblika MAO koji se nalaze u ljudskom mozgu - I, II, II i III - šizofreničarima nedostaje III i imaju značajno modificirani II oblik.
Konačno, još jedan neurotransmiterski sistem uključen je u mehanizme šizofrenije - glutamatergični sistem. Njegovo značajno slabljenje zabilježeno je u frontalnom korteksu. Podsjetimo da je niz viših moždanih funkcija posebno usko povezan s ovim sistemom. Antagonist glutamata kao što je penciklidin oponaša neke od simptoma šizofrenije kod životinja. Trenutno se proučava mogućnost korištenja agonista glutamatergičnih receptora za liječenje šizofrenije.
Do sada je prikupljeno manje podataka o promjenama u regulaciji peptida kod šizofrenije.
U nervnim završecima, u pravilu, nalazi se jedna ili druga povezanost klasičnih neurotransmitera s neuropeptidima. Posebno često sadrže dopaminergičke završetke holecistokinin _8, vazoaktivni intestinalni peptid i, rjeđe, somatostatin I supstanca R. U noradrenergičkim završecima česti su pratioci noradrenalina neuropeptidiY I enkefalini. Poznato je da holecistokinin8 i, u manjoj mjeri, somatostatin inhibiraju dopaminergičku transmisiju. Dostupni su slični podaci u vezi sa efektom enkefalina na noradrenergičku transmisiju. Aktivator noradrenergike
prijenos je neuropeptid Y, a dopaminergički, opet s manje sigurnosti, je vazoaktivni intestinalni peptid. Stoga su podaci o smanjenju sadržaja holecistokinina_8 u hipokampusu i amigdali mozga shizofreničara od značajnog značaja. Smanjen je i sadržaj somatostatina u hipokampusu, au amigdali - metenkefalina i supstance P, ali je povećana koncentracija vazoaktivnog crijevnog peptida u amigdali.
Sa cijelom ovom grupom podataka povezana je informacija o neuroleptičkom dejstvu holecistokinina_8 i njemu srodnog peptida - cerulein, kao i neke endorfini. Manifestira se u svojevremeno razvijenim testovima za odabir neuroleptičkih lijekova: njihovom sposobnošću da izazovu katalepsiju, djelovanjem na agresivno ponašanje, suzbijanjem djelovanja fenamina itd. Njihovo smanjenje dopaminergičkog prijenosa također je pokazano u eksperimentima. na ćelijskom nivou. Sve je to poslužilo kao osnova za imenovanje holecistokinina_8, kao i destirozil- i dezenkefalin-endorfina, endogenih neuroleptika. Nažalost, pokušaji da se oni koriste kao terapeutska sredstva za ublažavanje šizofrenog sindroma kod ljudi još nisu dali opipljive rezultate. Za sada možemo govoriti samo o pozitivnim trendovima, posebno o izgledima kombinirane primjene holecistokinina ili ceruleina s konvencionalnim antipsihoticima.
Više obećavaju studije zasnovane na podacima o sposobnosti kratkog terminalnog tetrapeptida holecistokinina - CCK_4 - da izazove stanja anksioznosti, straha i panike. Djelovanje CCK_4 je opet povezano sa aktivacijom dijela dopaminergičkog sistema. Stoga se nade u stvaranje nove klase lijekova za liječenje određenih oblika shizofrenije zasnivaju na sintezi i testiranju antagonista CCK_4.
6. KATEHOLAMINI, NEUROPEPTIDI I DEPRESIVNA STANJA
Supresija kateholaminergičkog i serotonergičkog sistema povezana je sa depresivnim stanjem. Međutim, obrazac supresije kateholaminergičke transmisije kod depresije nije jednostavan preokret od onoga što se uočava, na primjer, kod agresivnih oblika šizofrenije, a mehanizmi depresije nisu ograničeni na poremećaje klasičnih medijatornih sistema.
Sakupljeno je mnogo podataka o značajnom smanjenju noradrenergičkog prijenosa kod depresije. Aktivnost serotonergičkog sistema se smanjuje u manjoj mjeri. Još je manje pomaka u dopaminergičkom prijenosu. Nema značajnih promjena u drugim klasičnim neurotransmiterskim sistemima. U skladu sa ovim podacima je i efikasnost ublažavanja depresije velikom grupom lekova - imipramin, amitršgilin, inkasan i mnoge druge, čiji je učinak ili da inhibiraju ponovno preuzimanje norepinefrina i serotonina, ili da inhibiraju njihovu razgradnju monoamin oksidazama. Napomenimo samo da je to mehanizam djelovanja antidepresiva samo u početnim fazama upotrebe. Uz produženu primjenu, pokreću se složene promjene u prijemu medijatora. Kada se ljudima daju supstance koje smanjuju nivo kateholamina, može doći do depresije. Ispostavilo se da je ova supstanca rezerpin, koristi se u liječenju hipertenzije.
Dakle, očigledan je značaj smanjenja aktivnosti kateholaminergičkog sistema tokom razvoja depresije; međutim, ovo smanjenje nije jednostavno suprotno od onih promjena opisanih za šizofreniju. Kod shizofrenije postoji dominantno povećanje dopaminergičkog prijenosa, kod depresije je dominantna supresija noradrenergičkog i serotonergičkog prijenosa. Također se vjeruje da supresija mentalne i motoričke aktivnosti karakteristična za depresiju uključuje i neravnotežu između ekscitatornog glutamatergijskog i inhibitornog GABAergijskog sistema, koji se primjećuje i kod depresije i kod šizofrenije. Konačno, značajne promjene u gustini opijatnih receptora pronađene su u mozgu pacijenata s depresijom. Ovo ukazuje moguća odstupanja u sistemu „svojstvene nagrade“.
7. CONVIVUS STANJA, EPILEPSIJA,GLUTAMATNI RECEPTORI I NJIHOVI ANTAGONISTI
Biohemijski mehanizmi konvulzivnih stanja, a posebno bolesti kao što je epilepsija, fundamentalno se razlikuju od onih koji su gore opisani za šizofreniju, depresiju, ovisnost o drogama i alkoholizam. Važnu ulogu u indukciji epilepsijskog sindroma ima glutaminergički sistem. Očigledna je i važnost GABAergijskog i endosepamergijskog sistema.
Glutaminergički prijenos usko je povezan ne samo s mogućnošću izazivanja konvulzivnih stanja, već i sa nizom viših funkcija centralnog nervnog sistema, kao što je pamćenje. To je jedan od razloga zašto se epilepsija ne može svesti na konvulzivni sindrom i povezana je s nizom složenih psihičkih promjena.
Receptori glutaminske kiseline su složene i heterogene formacije. Karakteristično je da je otkrivanje njihove strukture i raznolikosti ubrzano otkrićem supstanci koje se ponekad nazivaju ekscitatornim neurotoksinima. To uključuje kainska kiselina, kiskvalinska kiselina i niz drugih spojeva, od kojih mnoga dijele strukturne elemente s glutamatom. Glutamat sam po sebi, kada se primjenjuje intracerebralno u određena područja mozga, može uzrokovati napade. Međutim, kainat i kviskvalat su se pokazali kao posebno moćni induktori napadaja i, osim toga, agensi sposobni da specifično unište neurone koji nose glutamatne receptore.
Identificirana su mjesta vezivanja na glutamatnim receptorima barbiturati- sredstva koja inhibiraju njihovu funkciju i shodno tome imaju antikonvulzivnu aktivnost. Jedan od najmoćnijih i najspecifičnijih blokatora NMDA_glutamatnih receptora - 2 _Amino_7_fosfonoheptanska kiselina- sprečava epileptične napade kod eksperimentalnih životinja. Sve ovo čini neophodnim da se promene u glutaminergičkom prenosu posmatraju kao jedna od ključnih promena u patogenezi epileptimorfnih konvulzivnih stanja.
Istu hipotezu podržava i otkriće u krvnoj plazmi epileptičara značajno povišenih nivoa antitijela na proteine glutamatnih receptora. Ovo se koristi za dijagnosticiranje latentnih oblika epilepsije i procjenu težine bolesti. Ovaj fenomen očito odražava smanjenje funkcija krvno-moždane barijere tijekom razvoja epilepsije, praćeno oslobađanjem određenih količina receptorskih proteina i njihovih fragmenata u periferni krvotok, te, dalje, stvaranjem antitijela na njih. Možda je sama patogeneza epilepsije slična patogenezi autoimunih bolesti mozga, u kojima su autoantitijela na moždane proteine glavni štetni faktor. Da je potonja hipoteza validna potvrđuju, prvo, podaci o povećanju nivoa u krvnoj plazmi epileptičara ne samo antitela na proteine glutamatnih receptora, već i na druge proteine i lipide sinaptičkih membrana mozga, na primer na S_100. proteina, kao i rezultate eksperimenata sa uvođenjem u mozak antitijela dobivenih na različite proteinske i lipidne frakcije mozga. Epileptiformni procesi nastali su, posebno, ubrizgavanjem antitijela na određene frakcije gangliozida.
Drugi sistemčija je veza sa konvulzivnim stanjima i epilepsijom vrlo verovatna, - GABAergic.
Funkcije kočenja GABAergični sistem je univerzalniji, manje specifične prirode od funkcija ekscitatornih neurotransmiterskih sistema. Ovo posebno odražava činjenicu da je udio GABAergičnih terminala u mozgu najveći. Smanjenje konvulzivne spremnosti i ublažavanje konvulzivnih stanja utvrđeno je centralnom primjenom GABA, kao i perifernom primjenom njenih analoga koji mogu proći kroz krvno-moždanu barijeru. Isti je učinak spojeva koji inhibiraju razgradnju i stimuliraju sintezu i ponovno preuzimanje GABA: natrijum valproat, i progabida, at -acetilen-TAMC i sl.
Na GABA receptorima je pronađeno mjesto za vezivanje barbiturata. U ovom slučaju, za razliku od sličnog mjesta na glutamatnim receptorima, barbiturati pojačavaju učinak glavnog neurotransmitera.
Dakle, barbiturati ispoljavaju antikonvulzivno dejstvo menjajući stanje dve kategorije receptora: glutamatnih receptora, potiskujući ekscitatorni efekat svojih liganada, i GABA receptora, stimulišući njihov inhibitorni efekat.
Ideju o ulozi GABAergijskog sistema u prevenciji i ublažavanju konvulzivnih stanja dodatno potvrđuje činjenica da supresija sinteze GABA, naprotiv, izaziva konvulzije. Upečatljiv primjer su konvulzije kod osoba s nedostatkom vitamina B6. Vitamin B 6 služi kao prekursori za piridoksal_5_fosfat, koji je zauzvrat kofaktor glutamat dekarboksilaza, katalizujući posljednju fazu sinteze GABA. Inhibitori ovog enzima, kao npr aliglicin, hidrazidi itd. Konvulzivne napade izaziva i jedan od otrova gljiva - Pikrotoksin, takođe se vezuje za GABA receptore i potiskuje njihovu aktivnost. GABA receptori su povezani sa veznim mjestima za endozepine - peptide koji izazivaju uzbuđenje, strah i pro-konfliktno ponašanje. Oni smanjuju aktivnost GABA receptora. Stoga je jasno da su se blokatori endozepinskih receptora - benzodiazepinski trankvilizatori - pokazali kao sredstva koja ublažavaju epileptičke procese.
S tim u vezi, iako se prezentovani materijal tiče prirode epilepsije i epileptičkih konvulzija, treba napomenuti i da podaci o patogenezi konvulzija uzrokovanih otrovima kao npr. strihnin I tetanus toksin. Strihnin blokira glicinske receptore, drugi najvažniji inhibitorni neurotransmiter centralnog nervnog sistema nakon GABA, koji prvenstveno funkcioniše u kičmenoj moždini. Djelovanje tetanus toksina prvenstveno je usmjereno na blokiranje oslobađanja GABA iz nervnih završetaka u mozgu, što dovodi do blokade inhibitornih učinaka na motorne neurone. Ovi podaci ponovo naglašavaju ulogu poremećaja u inhibitornim neurotransmiterskim sistemima.
Bilo bi, međutim, greška pokušati svesti patogenezu epilepsije i niza drugih konvulzivnih stanja samo na promjene u glutaminergičkom sistemu ili njegovoj ravnoteži sa GABAergijskim sistemom. Upečatljiva ilustracija složenosti problema i nedopustivosti ishitrenog formiranja hipoteza u ovoj oblasti je, na primjer, podatak o sposobnosti opioidnog peptida - metenkefalina - da izazove konvulzije kada se primjenjuje u nekim područjima mozga - izvan nje. područja u kojima pokazuje analitički učinak tipičan za opioide. Ovi podaci su također poslužili kao osnova za pretpostavku da je epileptički napad rezultat pretjerano visokog oslobađanja enkefalina iz opioidergičkih terminala, šireći se na područja mozga gdje je sposoban izazvati napade. Preepileptično stanje - aura - tumačeno je kao euforični efekat opioida. Nažalost, čitava poznata masa podataka o mehanizmima epilepsije ne dozvoljava da se prihvati tako jednostavno tumačenje. Ovdje je posebno važno kombinovano proučavanje biohemijskih i fizioloških mehanizama epilepsije.
Posebnu pažnju zaslužuju noviji podaci o ulozi peptidergijskih sistema u epilepsiji i postojanju endogenih peptidnih liganada glutamatnih receptora.
Patogeneza konvulzivnih stanja i epilepsije, za razliku od mnogih drugih mentalnih bolesti, usko je povezana s promjenama energetskih procesa u neuronima, i to kod onih koji su dio patoloških epileptogenih žarišta.
Uočene su promjene u metaboličkoj strukturi neurona i njihovih mitohondrija: povećana permeabilnost membrane za K+ i Na+, u korelaciji s povećanjem osjetljivosti membranskih proteina na proteinaze, smanjena sinteza ATP-a itd. Abnormalne lokalne promjene u koncentracijama K + i Na +, kao i NH 4 +, koji se oslobađaju tijekom epileptičkog napada kao rezultat pojačanih reakcija deamidinacije, mogu uzrokovati ili olakšati depolarizaciju postsinaptičkih zona, smanjiti prag ekscitabilnosti i izazvati konvulzivni napad.
Adenozinski receptorski sistem Aj je usko povezan sa održavanjem energetskog statusa mozga. Ovi receptori obavljaju niz inhibicijskih funkcija uštede energije, uzrokujući sedativne i antikonvulzivne efekte. Njihovo uključivanje se vrši pomoću adenozina i adenozin monofosfata - krajnjeg produkta iskorištavanja makroergi kao što su ATP i AMP. Dokazane su promjene u nivou ovih spojeva u epilepsiji, te se proučava mogućnost stvaranja novih antiepileptičkih lijekova na ovoj osnovi.
Sada je teško definitivno riješiti pitanje primata poremećaja medijatornog, receptorskog ili energetskog sistema u patogenezi epilepsije. Ono što je, međutim, sigurno je njihova interakcija. Na to ukazuju duboke lokalne promjene u energetskim sistemima nakon ubrizgavanja kainske kiseline upravo u patološki izmijenjena područja “epileptičnog” mozga.
8. HOLINERGIČKI SISTEMI MOZGA, R -AMILoid, NEUROPEPTIDI I SENILNA DEMENCIJA
Vrsta senilne demencije, tzv senilna demencija Alchajmerovog tipa, je praćen prvenstveno degeneracijom velikog broja subkortikalnih neurona, čiji su holinergički terminali široko rasprostranjeni u mozgu. Zatim se javljaju degenerativni procesi u m-holinergičkim sistemima korteksa i hipokampusa, praćeni smanjenjem nivoa ključnog enzima za sintezu acetilholina - holin acetiltransferaza i karakteristične morfološke promjene: nedostatak velikih piramidalnih neurona, pojava nakupina proteina - učestvuje u interneuronskim kontaktima i 2) djelimično cijepan specifičnim proteazama, formira veliki N_terminalni fragment, koji ulazi u ekstracelularno okruženje mozga i učestvuje u procesima konsolidacije memorije. Kod Alchajmerove bolesti dolazi do poremećaja proteolize proteina prekursora i oslobađa se mali fragment od 41 aminokiselinskog ostatka iz njegovog srednjeg dijela – samog amiloida-β, koji se taloži na površini neurona. Gore spomenuti veliki fragment, koji stimulira konsolidaciju pamćenja, također prestaje da se formira. Rezultat je duboko oštećenje pacijentove sposobnosti pamćenja.
Degeneracija velikih grupa neurona uključenih u m-holinergički sistem je takođe praćena dubokim promenama u nizu neuropeptidnih sistema. Nažalost, još se ne može reći koji su od njih primarni, a koji sekundarni, ali je evidentno vrlo značajno smanjenje nivoa kortikoliberina u okcipitalnom korteksu i kaudatnom jezgru, kao i somatostatina u temporalnom i frontalnom korteksu. . Istovremeno se povećava nivo neuropeptida Y u tzv. substantia innominate.
Za razliku od brojnih drugih mentalnih bolesti, još uvijek postoji malo informacija o lijekovima koji ublažavaju senilnu demenciju, pa stoga postoji malo odgovarajućih dodatnih indirektnih dokaza o biohemijskim mehanizmima bolesti. Možemo samo primijetiti dostupne nejednake podatke o kratkoročnim lijekovima za ublažavanje bolesti koji pospješuju holinergičku transmisiju, što, u svakom slučaju, nije u suprotnosti s gore navedenim idejama.
Da bi se ilustrovali štetni efekti žurbe u formiranju naučnih hipoteza, treba spomenuti sugestiju da je uzrok Alchajmerove bolesti toksični efekat aluminijuma. Autori hipoteze pošli su od izvještaja o visokom sadržaju aluminija u neuronima hipokampusa i nekih drugih dijelova mozga kod ljudi koji boluju od Alchajmerove bolesti. Ova činjenica je upoređena sa širokom upotrebom aluminijumskog posuđa i aditiva za hranu koji sadrže aluminijum u modernoj istoriji. Međutim, prema nedavnim radovima u ovoj oblasti, promjene u sadržaju aluminija, ako postoje, nisu tako velike kao što se ranije mislilo, te postoji razlog za vjerovanje da je prodiranje u mozak i vezivanje aluminija od strane neurona sekundarni proces koji je rezultat prekršaj zaštitna funkcija krvno-moždana barijera -
9 . KATIONSKI MIJELIN PROTEIN, IMUNOLOŠKI POREMEĆAJI AUTONOMIJE MOZGA, ALERGIJSKI ENCEFALOMIELITIS I MULTIPLA SKLEROZA
Značajno dostignuće neurohemije i neuroimunologije je otkriće vodećih mehanizama nastanka niza bolesti, koji se zasnivaju na procesu oštećenje i djelomična resorpcija mijelinske ovojnice aksona, uključujući mozak. Ovaj proces je karakterističan za bolesti kao što su alergijski encefalitis i multipla skleroza, a prati ga duboka disfunkcija centralnog nervnog sistema, posebno anoreksija, ataksija i paraliza; završava fatalno u značajnom broju slučajeva.
Ključni eksperiment bilo je otkriće sposobnosti izazivanja alergijskog encefalitisa kod raznih eksperimentalnih životinja ako im se periferno ubrizgava vlastiti kationski protein mijelina sa imunostimulansom - Freundov pomoćnik.
CBM čini oko trećinu proteina u mijelinu. i veliki je peptid, uključujući 160-190 a.a., među kojima je posebno velik udio bazičnih aminokiselinskih ostataka - lizin, arginin I histidin- oko 25% ukupno. Čak i jednokratna primjena ovog proteina u dozama manjim od 0,1 mg/kg sa imunostimulansima je za 2-4 sedmice dovela do razvoja alergijskog encefalitisa kod većine životinja. Nadalje, identifikovano je nekoliko oblasti CBCG koje su odgovorne za ovaj efekat. Najmanji po veličini bili su FSWGAEGQR i GSLPQKAQRPQDEN, čija je encefalitogenost bila bliska ili čak veća od originalne KBM.
Na kraju se pojavila ideja da kationski protein mijelina ili njegovi fragmenti, koji se sistemski daju životinjama ili koji ulaze u opći krvotok iz mozga kao rezultat nekog oštećenja krvno-moždane barijere, mogu biti percipirani od strane ekstracerebralnog imunološkog sistema kao stranog pod stanje istovremene imunostimulacije. Mogućnost percipiranja specifičnih proteina centralnog nervnog sistema kao stranih posledica je delimične imunološke autonomije mozga, koja nastaje još u embriogenezi. Stoga, unos kationskog proteina mijelina ili njegovih fragmenata u pozadini imunostimulacije dovodi do razvoja imunološkog odgovora na njih. Posebno dolazi do specifične aktivacije T limfocita; proces se završava privlačenjem i aktivacijom makrofaga, koji oštećuju mijelin.
Hipotezu o imunološkim mehanizmima alergijskog encefalitisa potkrepljuju podaci o mogućnosti njegove prevencije primjenom velikih doza istih fragmenata kationskog mijelinskog proteina, ali bez imunostimulansa. Iako je zadovoljavajuće objašnjenje mehanizma nastanka tolerancije težak zadatak, specifičnost fenomena je očigledna, jer veći broj peptida i proteina sličnih u sadržaju bazičnih aminokiselina ne daju preventivno dejstvo.
Otkriće imunohemijske osnove alergijskog encefalitisa i srodnih bolesti - multiple skleroze i encefalitisa, koji se ponekad javlja nakon vakcinacije protiv virusa bjesnila - primorava istraživače da sve više obraćaju pažnju na podatke o imunohemijskim procesima kod drugih psihoneuroloških bolesti. Pretpostavke o mogućoj ulozi ovih procesa u patogenezi epilepsije već su spomenute gore. Kod šizofrenije, depresije itd. bilježe se različiti spektri antitijela na proteine specifične za mozak i niz promjena u imunokompetentnim ćelijama. Čini se očiglednim značaj akumulacije i generalizacije podataka na raskrsnici neurohemije i neuroimunologije.
INZAKLJUČCI
1. Jedan od mehanizama narkomanije i alkoholizma je imitacija drogama, etanolom ili njihovim metabolitima funkcija endogenih jedinjenja, koja su inače faktori „unutrašnjeg pojačanja“, „nagrade“ itd. Utjecaj na njihovo formiranje i prijem je obećavajući način za prevazilaženje stanja apstinencije i ovisnosti.
2. Glavni enzimi metabolizma etanola su alkohol dehidrogenaza i acetaldehid dehidrogenaza. Modulacija njihove aktivnosti utiče na nastanak i održavanje zavisnosti od alkohola.
3. Glavni neurohemijski mehanizmi Parkinsonove bolesti su supresija sinteze dopamina ćelijama crne supstance mozga.
4. Važni elementi neurohemijskih mehanizama shizofrenije su: pojačana sinteza dopamina u temporalnim i nekim drugim područjima mozga, pojačani i izobličeni kateholaminergički impulsi u pravcu od niza struktura srednjeg mozga ka frontalnom korteksu, izobličeni sistemi za uklanjanje i oksidativno cijepanje monoamina, promjene u peptidergijskom prijenosu. Faktori koji potiskuju prva dva od ova procesa privremeno zaustavljaju manifestacije šizofrenije.
5. Depresivna stanja se zasnivaju na smanjenju kateholaminergičke transmisije. Distorzija serotonergičkog sistema takođe igra određenu ulogu. Faktori koji potiskuju ponovno preuzimanje i razgradnju kateholamina sprečavaju pojavu depresije.
6. Važan element mehanizama anksioznosti, patološkog straha i prokonfliktnog ponašanja može biti aktivacija sistema koji stvaraju i primaju endozepine i derivate beta-karbolina.
7. Karakteristična karakteristika patogeneze epilepsije i niza drugih konvulzivnih stanja je povećanje i narušavanje efikasnosti glutaminergičkog prenosa i poremećaji u GABAergičnom sistemu. Faktori koji suzbijaju prvi sistem, a posebno aktiviraju drugi, sposobni su da zaustave konvulzivne sindrome i neke druge manifestacije epilepsije.
8. Osnova za manifestacije niza senilnih psihoza je kršenje holinergičke transmisije. Oni su također povezani s poremećajem sinteze i patološkom akumulacijom jednog od proteina centralnog nervnog sistema - beta-amiloida.
9. Mnoge bolesti mozga povezane su sa imunohemijskim procesima, uključujući i kršenje imunološke autonomije mozga. Demijelinizirajuće bolesti - alergijski encefalitis, multipla skleroza, itd. - mogu biti uzrokovane imunizacijom na kationski protein mijelina. Za epilepsiju, šizofreniju i neke druge mentalna bolest U krvi se otkrivaju antitijela na pojedinačne neurospecifične proteine.
Slični dokumenti
Suština i posljedice multiple skleroze, porijeklo njenog imena. Pojava bolesti kao rezultat poremećaja imunološkog sistema; istorijat njegovog proučavanja i faktori koji doprinose njegovom izgledu. Najčešći simptomi multiple skleroze.
prezentacija, dodano 12.03.2012
Opis multiple skleroze. Osobine i uzroci nastanka, pojava plakova u leđnoj moždini i mozgu. Nasljedna predispozicija. Klinički znakovi. Ataktički sindrom. Oslabljena osjetljivost. Vrste multiple skleroze.
prezentacija, dodano 21.03.2017
Klasa lijekova izoliranih iz soka od maka za analgeziju (opioidi). Endogeni opioidi, upotreba u perioperativnom periodu, za regionalnu anesteziju. Nuspojava upotrebe spinalnih opioida. Kardiovaskularni efekti opioidnih agonista.
test, dodano 04.08.2009
Prikaz dijagrama nervnih vlakana mozga i kičmene moždine. Karakteristike asocijativnih, komesuralnih (komisurnih) i projekcijskih tipova puteva. Klasifikacija nervnih vlakana prema različitim karakteristikama. Kranijalni i kičmeni nervi.
prezentacija, dodano 27.08.2013
Opće karakteristike moždanih mehanizama viših mentalnih funkcija, karakteristike sistemske ideje njihove lokalizacije. Osnovne metodološke odredbe antilokalizatora. Sindromska analiza poremećaja viših mentalnih funkcija, njeni faktori.
test, dodano 26.11.2010
sažetak, dodan 21.07.2013
Poseban značaj patogenetske terapije u klinici nervnih bolesti. Tipični patološki procesi u nervnom sistemu. Poremećaj nervnog trofizma. Generatori patološki pojačane ekscitacije. Mehanizam oštećenja neurona tokom cerebralne ishemije.
predavanje, dodano 13.04.2009
Utjecaj lijekova koji se koriste za liječenje mentalnih bolesti na izbor anestezije. Specifičnosti anestezije i komplikacija kod pacijenata sa hroničnim alkoholizmom, narkomanije, u fazi akutne intoksikacije i pušenja.
sažetak, dodan 13.03.2010
Nasljedni i stečeni metabolički poremećaji. Metaboličke encefalopatije kao poremećaji različitih dijelova centralnog nervnog sistema. Poremećaji cerebralnog krvotoka, mijelina, nervnih mehanizama koji kontrolišu pokrete i poremećaja kretanja usled oštećenja malog mozga.
sažetak, dodan 13.04.2009
Šizofrenija i njeni oblici. Šizoafektivni poremećaj. Oneirična katatonija. Šizofrenija u ranom djetinjstvu, njeni simptomi. Faktori rizika za dječju šizofreniju. Kliničke karakteristike shizofrenije, opcije tijeka, priroda glavnih poremećaja, mogući ishodi.
Priroda metabolizma u tkivima je u velikoj mjeri određena ishranom. Kod ljudi i brojnih drugih sisara, proizvodi koji se apsorbiraju nakon probave ugljikohidrata, lipida i proteina sadržanih u hrani prolaze kroz metaboličke transformacije. To su uglavnom glukoza, triacilglicerol i aminokiseline. Kod preživača (iu manjoj mjeri kod ostalih biljojeda) celulozu probavljaju simbiotski mikroorganizmi uz stvaranje nižih homologa organskih kiselina (octene, propionske, butirne); metabolizam tkiva kod ovih životinja je prilagođen da koristi niže masne kiseline kao glavni supstrat.
Metabolizam ugljenih hidrata (slika 16.2)
Kod svih sisara, glukoza u stanicama se pretvara u piruvat i laktat putem metaboličkog puta koji se naziva glikoliza. Za ulazak na ovaj put neophodna je preliminarna fosforilacija. Glikoliza se može dogoditi u nedostatku kisika (anaerobno) ako je krajnji proizvod laktat. Tkiva koja troše kiseonik (aerobni uslovi) mogu da pretvore piruvat u acetil-CoA, koji zatim može ući u ciklus limunske kiseline; u ovom ciklusu, acetil-CoA se potpuno oksidira sve dok se većina potencijalne slobodne energije procesa ne uskladišti u obliku ATP-a kao rezultat oksidativne fosforilacije (slika 17.2). Dakle, glukoza služi kao glavna vrsta goriva za mnoga tkiva, ali je (kao i njeni metaboliti) uključena i u druge procese. 1. Glukoza se pretvara u polimerni glikogen, koji
Rice. 16.2. Opći dijagram metabolizma ugljikohidrata s naznakom glavnih krajnjih proizvoda.
pohranjene u brojnim tkivima, posebno u skeletnim mišićima i jetri. 2. Supstrat pentozofosfatnog puta je jedan od međuproizvoda glikolize. Ovaj put služi kao izvor redukcijskih ekvivalenata koji se koriste u biosintetskim procesima, na primjer u biosintezi masnih kiselina; osim toga, izvor je riboze neophodne za sintezu nukleotida i nukleinskih kiselina. 3. Trnoza fosfat, nastao u jednoj od faza glikolize, je izvor glicerola koji se koristi u sintezi acilglicerola (masti). 4. Piruvat i brojni međuprodukti ciklusa limunske kiseline izvori su ugljičnih skeleta koji se koriste u sintezi aminokiselina, a acetil-CoA služi kao glavni gradivni blok u sintezi dugolančanih masnih kiselina i kolesterola, prekursora svih steroidi koji se sintetiziraju u tijelu.
Metabolizam lipida (slika 16.3)
Izvor dugolančanih masnih kiselina je de novo sinteza iz acetil-CoA (zauzvrat formiranog iz ugljikohidrata) i lipida u ishrani. U tkivima, masne kiseline mogu biti oksidirane do acetil-CoA (P-oksidirane) ili esterifikovane u acilglicerole (triacilglicerol je glavna energetska rezerva tijela). nastaje tokom -oksidacije, učestvuje u nizu važnih procesa.
1. Acetil-CoA se može potpuno oksidirati u ciklus limunske kiseline. Masne kiseline su izvor značajnih količina energije (tkivno gorivo) kada se koriste tokom procesa β-oksidacije, a zatim i tokom reakcija ciklusa limunske kiseline.
2. Acetil-CoA služi kao izvor atoma ugljenika za holesterol.
3. U jetri se iz nje formira acetoacetat – originalno ketonsko tijelo. Ketonska tijela su alternativno tkivno gorivo rastvorljivo u vodi koje može pružiti važan izvor energije pod određenim uslovima (npr. gladovanje).
Metabolizam aminokiselina (slika 16.4)
Aminokiseline su neophodne za sintezu proteina. Neki od njih moraju biti snabdjeveni hranom (esencijalne aminokiseline), jer tkiva nisu u stanju da ih sintetiziraju. Preostale aminokiseline (neesencijalne) također dolaze iz hrane, ali se također mogu formirati iz međuproizvodnih metabolita transaminacijom, tj. prijenosom amino grupa iz drugih aminokiselina prisutnih u višku. Nakon deaminacije, višak aminskog dušika se uklanja u urei; Ugljični skelet koji ostaje nakon transaminacije se ili oksidira u ciklus limunske kiseline ili se pretvara u glukozu (glukoneogeneza) ili ketonska tijela.
Rice. 16.3. Opća shema metabolizma lipida s naznakom glavnih krajnjih proizvoda. Ketonska tijela uključuju acetoacetat, 3-hidroksibutirat i aceton.
Rice. 16.4. Opći dijagram metabolizma aminokiselina s naznakom glavnih krajnjih proizvoda.
Osim što se koriste u sintezi proteina, aminokiseline služe kao prekursori za brojne važne veze- purini, pirimidini, hormoni (na primjer, adrenalin i tiroksin).